L’11 marzo 2020, durante un briefing con i media, l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha dichiarato COVID-19 una pandemia poiché i casi confermati di COVID-19 al di fuori della Cina sono aumentati di 13 volte, e il numero di Paesi colpiti è triplicato.
In quel giorno, 126.000 persone in tutto il mondo hanno contratto COVID-19, mentre 122 paesi in tutto il mondo hanno riportato infezioni da COVID-19 [3].
Anche se i casi in Cina e Corea del Sud sono diminuiti drasticamente, quelli in Italia e in Iran sono aumentati senza sosta.
L’Italia ha la maggior parte dei casi al di fuori della Cina con circa 12.462 infezioni, seguita dall’Iran con 9.000 infezioni e dalla Corea del Sud con 7.775 (11 marzo 2020).
Anche i pazienti COVID-19 in Italia presentano il tasso di mortalità più alto, attualmente al 6,6% [3].
Rapporti non ufficiali di medici e operatori sanitari di prima linea COVID-19 in Italia descrivevano che la maggior parte dei pazienti presentava sintomi di polmonite interstiziale bilaterale che richiedeva intubazione (ventilazione invasiva) per facilitare la respirazione.
Anche i giovani pazienti senza comorbilità sono stati osservati con polmonite grave che ha richiesto terapia intensiva in terapia intensiva [4, 5].
Questi resoconti drammatici e scioccanti di grave polmonite negli italiani infettati da COVID-19 supportano fortemente prove simili presentate da scienziati e medici in Cina, dove la mortalità dei pazienti critici con polmonite SARS-CoV-2 è estremamente alta.
In uno studio, l’86% dei pazienti in terapia intensiva che necessitano di ventilazione meccanica invasiva non è sopravvissuto [6].
In generale, i pazienti di età superiore ai 65 anni con comorbilità e ARDS hanno un rischio molto più elevato di morte.
La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) o danno polmonare acuto (ALI) è una condizione in cui l’insufficienza polmonare grave è caratterizzata da insorgenza acuta di insufficienza respiratoria, accompagnata da bassi livelli di ossigeno arterioso. Molto spesso, nei pazienti con ARDS [7] si osservano anche opacità bilaterali nei polmoni.
In un recente studio di coorte condotto dalla Cina, l’86% dei pazienti con polmonite COVID-19 ha mostrato caratteristiche tipiche di imaging delle opacità del vetro smerigliato (GGO) nei polmoni [8]; e il 64% aveva mescolato GGO e consolidamento [9]. Più scioccante di tutti, il 70,2% dei pazienti esaminati nello studio aveva un’età compresa tra 21 e 50 anni [8].
Pertanto, i giovani pazienti colpiti da polmonite interstiziale bilaterale in Italia non sono in contrasto con i risultati dei pazienti COVID-19 osservati in Cina.
Perché SARS-CoV-2, il coronavirus responsabile dell’infezione COVID-19, induce la polmonite nei pazienti adulti indipendentemente dall’età?
COVID-19 Infettività e aumento dell’incidenza di polmonite
Una revisione dei pazienti con COVID-19 tra il 12 gennaio 2020 e il 6 febbraio 2020 che sono riusciti a guarire dalla polmonite COVID-19, hanno mostrato tutti la massima gravità della malattia polmonare a circa 10 giorni dopo l’insorgenza iniziale dei sintomi. La tabella seguente escludeva i pazienti con polmonite grave con sintomi di difficoltà respiratoria insieme a frequenza respiratoria inferiore a 30 al minuto, nonché i pazienti che necessitavano di assistenza per la ventilazione meccanica [14].
[Fonte: Feng Pan, Tianhe Ye et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia, Radiology RSNA.org Feb 13 2020 doi.org/10.1148/radiol.2020200370 ]
Dalla fase 3, che va dal giorno 9 al giorno 13 dopo l’insorgenza dei sintomi, l’86% dei pazienti con polmonite non grave ha mostrato lesioni in entrambi i polmoni (bilaterale). Il 17% di questi pazienti non ha mostrato lesioni durante la fase 1, dall’esordio dei sintomi al 4° giorno [14].
Distribuzione e frequenza della maggiore delle lesioni polmonari alla TC in diverse fasi definite dal momento dell’insorgenza dei sintomi.
[Source: Feng Pan, Tianhe Ye et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia, Radiology RSNA.org Feb 13 2020 doi.org/10.1148/radiol.2020200370 ]
Tuttavia, l’81% dei pazienti con COVID-19 in condizioni critiche progredirebbe per sviluppare la sindrome da distress respiratorio acuto potenzialmente letale (ARDS) [10]. La polmonite interstiziale bilaterale causerà cicatrici progressive dei tessuti polmonari in entrambi i polmoni, riducendo infine la capacità di respirare e la capacità di far circolare un adeguato ossigeno nel flusso sanguigno [11].
Una volta sviluppato l’ARDS, è necessaria l’assistenza della ventilazione meccanica per facilitare la respirazione [15].
I coronavirus sono noti per causare malattie respiratorie con sintomi che vanno dai raffreddori comuni alla polmonite [12]. L’epidemia di SARS-CoV o grave sindrome respiratoria acuta del 2003 ha infettato oltre 8000 persone in tutto il mondo, con un tasso di mortalità del 10% [13]. Anche il MERS-CoV strettamente correlato del 2012 ha indotto una polmonite acuta simile a quella causata dalla SARS-CoV [14].
L’attuale SARS-CoV-2, con il 79% di somiglianza con il SARS-CoV, induce anche polmonite di gravità variabile nei pazienti adulti, indipendentemente dall’età. Tuttavia, a differenza della SARS-CoV che ha infettato solo 8.000 persone in tutto il mondo in 8 mesi [16], l’attuale SARS-CoV-2, che è stato stimato essere fino a 1.000 volte più infettivo della SARS-CoV o di altri coronavirus [17, 18 ], ha già infettato oltre 120.000 persone in tutto il mondo in meno di tre mesi.
La carica virale del tratto respiratorio superiore COVID-19 è 1000 volte più alta della SARS (2003)
A causa dell’elevato tasso di mutazione della proteina di picco nella SARS-CoV-2 [19], il virus mostra un modello di maggiore contagiosità. Uno studio pubblicato da scienziati in Germania l’8 marzo 2020 ha scoperto che questo coronavirus non sta solo infettando le vie respiratorie inferiori, come visto all’inizio di gennaio, quando i pazienti COVID-19 in Cina esaminati non mostravano sintomi evidenti di rinorrea (naso che cola), starnuti o mal di gola, ma tutti avevano polmonite con TC toraciche anormali e il 29% di quei primi pazienti esaminati ha sviluppato ARDS (sindrome da distress respiratorio acuto) [20].
I soggetti dello studio tedesco erano tutti giovani e professionisti di mezza età senza significativa malattia di base, alcuni non avevano comorbilità. Tutti i casi sono stati testati quando i sintomi erano ancora lievi, inclusi febbre, tosse, rinite, sinusite, diarrea.
Un soggetto non ha avuto sintomi. Dopo l’utilizzo di tamponi alla gola di questi pazienti, all’insorgenza dei sintomi, tutti i risultati dal 1 ° al 5 ° giorno sono risultati positivi per COVID-19. L’elevata carica virale derivante da questi primi tamponi della gola indicava una potenziale replicazione virale nei tessuti del tratto respiratorio superiore. Ciò significa che esiste in realtà una replica VIRALE ATTIVA di SARS-CoV-2 nella gola durante i primi 5 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi [21].
I tamponi precoci positivi per la gola sono in netto contrasto con la SARS, dove solo il 39% dei campioni di tampone nasale o rinofaringeo sono risultati positivi in pazienti infetti da SARS nel 2003, Hong Kong [22]. La differenza nelle cariche virali rilevate tra questi due “cugini” di coronavirus è piuttosto sconcertante. In Sars-CoV, ci sono voluti dai 7 ai 10 giorni dopo l’insorgenza per raggiungere il picco di concentrazione di RNA. Considerando che SARS-CoV-2 ha raggiunto il picco di concentrazione di RNA solo il 5 ° giorno. Inoltre, il numero di copie virali SARS-CoV-2 ottenute per tampone è stato DI MIGLIAIA DI TEMPI superiore a quelle di SARS-CoV nel 2003! [22. 23, 24]
Sito di scissione della furina della proteina del picco di SARS-CoV-2 – la ragione per l’alta infettività e patogenicità del COVID-19?
L’11 marzo 2020, Wenling Wang et al. hanno pubblicato un documento allarmante che illustra in dettaglio i risultati di 1070 campioni raccolti da 205 pazienti COVID-10. L’età media dei pazienti era di 44 anni, tra i 5 e i 67 anni. Il 68% dei pazienti era di sesso maschile. I campioni di studio sono stati raccolti da tre ospedali nelle province di Hubei e Shandong e Pechino, Cina, nel periodo dal 1° gennaio al 17 febbraio 2020 [25].
Il team guidato da Wang ha raccolto tamponi faringei (quindi della gola) dai pazienti da 1 a 3 giorni dopo il ricovero in ospedale. Altri campioni di sangue, espettorato, feci, urina e naso sono stati raccolti durante la malattia. Il 19% dei pazienti era in condizioni critiche e richiedeva ventilazione meccanica. Questi pazienti sono stati campionati dal liquido di lavaggio broncoalveolare e dalla biopsia del pennello fibrobronchoscope [25]. Ciò che Wenling Wang et al. hanno scoperto, ha sostenuto i risultati della squadra tedesca, guidata da Roman Wölfel [21].
La più alta carica virale è stata riscontrata in campioni di liquido di lavaggio broncoalveolare (93%), seguiti da biopsia dell’espettorato (72%), spazzola per fibrobronoscopio al microscopio (46%), 46%, tamponi faringei (32%), feci (29%) e sangue (1%).
È interessante notare che nessuno dei 72 campioni di urina è risultato positivo per il coronavirus [25].
Il team di scienziati tedeschi guidato da Wölfel et al. ha proposto l’ipotesi che l’estensione del tropismo del coronavirus sia dovuta al sito di scissione della furina nella proteina di picco di SARS-CoV-2. Questo sito di scissione non è presente in SARS-CoV [17, 18].
La presenza di furine su quasi tutte le superfici cellulari consente una capacità notevolmente aumentata di fondersi alle cellule ospiti, facilitando l’ingresso virale anche in cellule che hanno basse espressioni del recettore ACE2 [ 26].
La scissione della furina consente un efficace ingresso del virus praticamente in tutti i tipi di cellule, rendendo il COVID-19 facilmente trasmissibile a velocità fino a 1.000 volte superiori al coronavirus SARS virulento [18]. Questo è probabilmente il motivo per cui SARS (2003) ha infettato solo 8.000 persone in tutto il mondo e COVID-19 ha infettato oltre 120.000 persone in un terzo del tempo, anche se entrambi i coronavirus causano polmonite di gravità variabile.
La specificità di scissione può dettare il tropismo e la virulenza del virus. Il fatto che COVID-19 abbia siti di scissione per gli enzimi furinici rende questo virus altamente patogeno, con la capacità di replicarsi in MULTIPLI tessuti e organi grazie al modo in cui le furine sono utilizzate e distribuite nel corpo umano [27].
La scissione simile alla furina nei coronavirus umani è stata associata allo sviluppo di malattie neurologiche in cui l’invasività e l’istituzione efficiente di una patogenicità inferiore possono provocare un’infezione persistente del sistema nervoso centrale [28]. Quindi non è stata una sorpresa quando, all’inizio di marzo del 2020, i medici dell’ospedale Ditan di Pechino affiliato alla Capital Medical University, un’istituzione designata per il trattamento COVID-19, hanno mostrato per la prima volta che COVID-19 può attaccare il sistema nervoso centrale umano, causando sintomi di encefalite [29].
La presenza di enzimi furinici su tutte le superfici cellulari fende e attiva il SARS-CoV-2 in una vasta gamma di tessuti e organi. Il SARS-CoV-2 attivato quindi scatena inflammasomi NLRP3, dando inizio a una raffica di reazioni immunitarie che possono provocare micidiali tempeste di citochine.
ARDS / ALI, Tempesta di Citochine e Inflammasomi NLRP3- Il collegamento tra COVID-19 e Viroporina
I pazienti con COVID-19 in condizioni critiche sviluppano spesso sindrome da distress respiratorio acuto e danno polmonare acuto (ARDS / ALI). L’infiammazione progressiva incontrollata nei polmoni provoca un danno alveolare diffuso acuto riconosciuto come aree con opacità del vetro smerigliato e altre aree con densità aumentata ma senza vasi riconoscibili (consolidamento) [30].
Quando l’ARDS progredisce nella fase acuta, si osservano inondazioni alveolari (edema), infiammazione interstiziale e atelettasia da compressione, nonché aumento del tessuto polmonare e riduzione del volume del gas polmonare [31,32, 41]. I pazienti COVID-19 che soffrono di ARDS / ALI spesso necessitano di intubazione e ventilazione meccanica invasiva per aiutare la difficoltà respiratoria poiché il crescente insufficienza respiratoria ipossiemica provoca un danno alveolare diffuso acuto [42, 7].
La sindrome da distress respiratorio acuto e il danno polmonare acuto (ARDS / ALI) sono spesso caratterizzati dall’accumulo di neutrofili nei polmoni e dall’aumentata produzione di citochine infiammatorie, chemochine, proteasi e ossidanti. L’inizio e lo sviluppo di ARDS / ALI dipende dall’attivazione degli inflammasomi.
Gli inflammasomi sono parte integrante del nostro sistema immunitario innato. Gli inflammasomi rilevano agenti patogeni, modelli molecolari associati al pericolo (DAMP) e cristalli biologici tra cui urato e colesterolo. L’attivazione degli inflammasomi rilascia citochine proinfiammatorie interleuchina (IL) 1β e IL 18.
Recentemente, l’inflammasoma NLRP3 è stato identificato come chiave per l’induzione di ADRS / ALI [33, 40]. L’interleuchina 1 beta (IL-1β) è una potente citochina proinfiammatoria che è implicata nella patogenesi della sindrome da distress respiratorio acuto perché l’inizio dell’ipossiemia (al di sotto dei normali livelli di ossigeno nel sangue) è indotto dalla segnalazione di IL-1β [38]. La produzione di IL-1β è strettamente controllata e dipende dall’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 [39].
Uno studio pubblicato nel giugno 2019 ha dimostrato che l’attivazione ad alto livello dell’inflammasoma NLRP3 è essenziale per l’induzione e lo sviluppo di tempeste di citochine e disfunzioni multiorgano in un modello di sindrome da shock tossico streptococcico [34]. In che modo gli inflammasomi NLRP3 sono collegati al coronavirus SARS-CoV-2?
Tutti i virus codificano le proteine che possono interferire con il sistema immunitario innato. Le interferenze possono inibire o migliorare le risposte immunitarie dell’ospite. Alcuni virus interferiscono con il sistema immunitario per favorire l’evasione e la patogenicità, mentre altri modulano i fattori cellulari che altererebbero anche le risposte immunitarie [35, 36, 37].
I coronavirus come SARS-CoV-2 usano viroporine per STIMOLARE le risposte immunitarie come parte della loro patogenicità.
Le viroporine sono proteine dei canali ionici codificate da virus. Le proteine ORF3a ed E delle viroporine svolgono un ruolo fondamentale nella replicazione del virus e nella patogenesi. Un virus privo di proteine E e ORF3a non sarebbe praticabile. La massima replicazione e virulenza del coronavirus SARS-CoV ha dimostrato di essere il risultato diretto delle proteine viroporiniche E e ORF3a [43]. Ciò significa che la velocità con cui un virus come SARS-CoV si replica, l’infettività e il danno che può causare dipende totalmente dalla funzionalità dei suoi viroporini. Come funzionano le viroporine?
Gli scienziati sanno da alcuni anni che la proteina dell’involucro della viroporina (E) è responsabile della virulenza della SARS-CoV. Gli studi sono stati in grado di associare le attività del canale ionico della proteina E (IC) nella SARS-CoV al danno polmonare, all’accumulo di edema e alla morte. L’edema è il principale determinante dell’ARDS che potrebbe provocare la morte. Ogni volta che sono state osservate attività del canale ionico della proteina E, sono stati elevati sia l’edema che la risposta proinfiammatoria mediata da IL-1β. La delezione (distruzione, n.d.T.) della proteina E nella SARS-CoV ha comportato una riduzione significativa dell’attività dell’IL-1β nelle vie respiratorie polmonari di modelli animali infetti privi di conducibilità degli ioni proteina E [44].
Le proteine della viroporina E SARS-CoV formano canali proteico-lipidici nelle membrane cellulari che consentono il passaggio degli ioni calcio. Questi movimenti dei canali ionici che coinvolgono il calcio sono fattori scatenanti specifici nell’attivazione degli inflammasomi NLRP3, con conseguente sovrapproduzione di citochine IL-1β pro-infiammatorie. Il trasporto del calcio attraverso questi canali ionici della proteina E avvia la cascata della produzione di citochine che può eventualmente provocare tempeste di citochine incontrollabili e ARDS / ALI nella polmonite interstiziale bilaterale.
I disturbi ionici a livello cellulare sono la ragione per cui i coronavirus come il SARS-CoV possono avere un impatto così grande sul causare gravi conseguenze immunopatologiche e sulla progressione della malattia che sfuggono al controllo nei pazienti infetti [45].
Perché i coronavirus attivano gli inflammasomi per migliorare la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-1β?
Citochine – Pericolose lame a doppio taglio sfruttate dai coronavirus
Le citochine proinfiammatorie difendono le cellule ospiti dagli agenti patogeni invasori, ma sono anche in grado di guidare l’infiammazione patologica [46]. Durante le infezioni virali, l’infiammazione può agire in ruoli antivirali e provirali dinamicamente opposti.
Le risposte infiammatorie possono inibire la replicazione virale e ridurre l’infezione, ma l’infiammazione ha anche la capacità di rilasciare un gran numero di virioni, diffondendo ulteriormente l’infezione virale a cellule come i macrofagi che diffonderanno il virus a vari altri tessuti e organi nell’ospite [46].
I coronavirus SARS-CoV codificano le proteine viroporiniche per attivare gli inflammasomi al fine di facilitare la diffusione virale. La recente scoperta della viroporina ORF3a approfondisce ulteriormente la comprensione del perché SARS-CoV può causare così tanti danni quando infetta gli ospiti.
Come le proteine E, ORF3a attiva anche l’inflammasoma NLRP3. È ampiamente riconosciuto che per la replicazione virale e la virulenza sono necessarie sia le proteine E che ORF3a [44, 45].
La mancanza di queste due proteine rende il virus non vitale. ORF3a è ALTAMENTE espresso in cellule infette. Questa viroporina conduce anche ioni calcio o sodio in membrane come la proteina E [59]. I virus carenti di viroporina ORF3a rimangono vitali ma hanno mostrato una ridotta patogenicità nei modelli di roditori [60], ma la mancanza di viroporina E e 3a disabiliterebbe completamente la replicazione del virus [43].
Ciò che distingue viroporin ORF3a dalla proteina E è la sua capacità unica di indurre l’attivazione di NF-κB, la produzione di chemochine, la frammentazione del Golgi, lo stress del reticolo endoplasmatico e l’accumulo di vescicole intracellulari. L’attività del canale ionico ORF3a ha dimostrato chiaramente di essere responsabile dell’avvio di decessi cellulari pro-apoptotici [61, 62, 63, 64].
La proteina viroporina E attiva gli inflammasomi NLRP3 attraverso le sue attività del canale ionico. Ciò che ha sorpreso Siu et al. (Aprile 2019) era che la capacità di ORF3a di attivare gli inflammasomi NLRP3 per indurre tempeste di citochine che alla fine causavano gravi danni ai polmoni è INDIPENDENTE dalle sue attività del canale ionico [65].
ORF3a può indurre trascrizione genica pro – IL-1β e secrezione di proteina IL-1β facilitando i processi di ubiquitinazione che inducono trascrizioni geniche che forniscono segnali necessari per l’attivazione degli inflammasomi NLRP3 [66]. L’attivazione degli inflammasomi NLRP3 nei macrofagi dei topi infetti da SARS-CoV è stata osservata anche da Chen et al. (Gennaio 2019) [67].
SARS-CoV codifica sia la viroporina ORF3a che la proteina E. Questa è la ragione della loro alta virulenza e patogenicità. SARS-CoV-2 codifica anche queste due viroporine?
I modelli di struttura più attuali di tutti i peptidi maturi di SARS-CoV-2 generati dalla pipeline CI-TASSER [68] mostrano chiaramente che SARS-CoV-2, responsabile della malattia COVID-19, codifica ENTRAMBI ORF3a E proteine viroporiniche [69 ]!
ORF3a Viroporin di SARS-CoV-2
Proteina E Viroporin di SARS-CoV-2
Questo è il motivo per cui SARS-CoV-2 è significativamente più infettivo e patogeno di SARS-CoV.
Una domanda a cui non è stata veramente data risposta è perché i neonati e i bambini di età inferiore ai nove anni non sembrano presentare sintomi gravi a seguito dell’infezione da COVID-19. È comprensibile il motivo per cui i pazienti più anziani possono essere più suscettibili a rischi più elevati, ma cosa risparmia i bambini piccoli? Perché anche i giovani adulti senza comorbilità soffrono di polmonite a causa di infezioni COVID-19? Dai un’occhiata al seguente diagramma che mostra il tasso di mortalità in base alle fasce di età:
Tasso di mortalità COVID-19 per età
{Fonte: https://www.worldometers.info/coronavirus/coronavirus-age-sex-demographics/]
Non sono stati registrati decessi per pazienti con infezione da COVID-19 di età inferiore ai nove anni. Il tasso di mortalità aumenta linearmente con l’età. Il più alto tasso di mortalità si riscontra in pazienti di età pari o superiore a 80 anni [71]. Gli esperti devono ancora rispondere alla domanda sul perché COVID-19 sta risparmiando i bambini piccoli [72].
Mentre rifletti su questo puzzle, dai un’occhiata a questo grafico, che rispecchia la tabella sopra ma in INVERSIONE:
[fonte: Grivas TB, Savvidou OD. Melatonin the “light of night” in human biology and adolescent idiopathic scoliosis. Scoliosis. 2007;2:6. Published 2007 Apr 4. doi:10.1186/1748-7161-2-6]
Cosa misura questo grafico? Un’antica e potente molecola che tutti conoscono: la melatonina. Cosa c’entra la melatonina con SARS-CoV-2?
La melatonina inibisce gli inflammasomi della NLRP3
La melatonina è ben nota per i suoi effetti cronobiotici, che regolano le funzioni biologiche legate ai ritmi circadiani. Numerosi studi hanno rivelato che la melatonina esercita effetti al di fuori del controllo degli oscillatori circadiani. L’inflammasoma NLRP3 è ora riconosciuto come bersaglio della melatonina!
Il fatto che gli effetti della tempesta di citochine pro-infiammatorie siano indotti dall’attivazione di inflammasomi NLRP3, la capacità della melatonina di inflammasoma NLHP3 INHIBIT eleva questa potente molecola in una posizione davvero unica nella lotta contro COVID-19. Ciò significa anche che se un paziente, indipendentemente dall’età, ha un’adeguata melatonina, la contagiosità di COVID-19 sarà notevolmente ridotta e le possibilità di sviluppare ARDS / ALI diminuiranno significativamente.
La melatonina è il motivo per cui i bambini di età inferiore ai 9 anni raramente presentano sintomi gravi. In effetti, i bambini possono presentare sintomi lievi o addirittura assenti, anche se sono stati infettati da SARS-CoV-2 [73]. Quanto è significativa la differenza nella produzione di melatonina tra bambini, adulti e anziani?
Per la maggior parte delle persone, il picco di produzione di melatonina è tra le 2:00 e le 3:00. I livelli massimi di melatonina misurati in adulti sani di età compresa tra 65 e 70 anni sembravano essere di circa 49,3 picogrammi / ml (pg / ml). Gli adulti di età superiore ai 75 anni hanno solo livelli massimi di produzione di 27,8 pg / ml [74].
I bambini piccoli, d’altra parte, hanno livelli estremamente alti di melatonina, rispetto agli adulti. I livelli massimi registrati per i bambini hanno mostrato un calo con l’aumentare dell’età. I bambini di età compresa tra 1 e 5 anni avevano un picco di melatonina a 325 pg / ml, mentre quelli di età compresa tra 5 e 11 anni erano già scesi a 133 pg / ml [76].
Rispetto agli anziani sani, un bambino può facilmente avere DIECI TEMPI la quantità di livelli di picco di melatonina. Ma anche in questo caso, l’attuale concentrazione fisiologica è estremamente bassa. Quanto costa esattamente un picogramma?
Per darti una prospettiva, la maggior parte degli integratori di melatonina sono circa 3-5 mg per capsula o compressa. Un milligrammo equivale a 1.000.000.000 di picogrammi. Ecco perché il dosaggio fisiologico generalmente raccomandato per l’integrazione di melatonina è di circa 0,3 milligrammi [75].
Il fatto che i bambini piccoli abbiano livelli di melatonina così alti spiega perché mostrano sintomi molto lievi dopo le infezioni da COVID-19.
La melatonina è un potente inibitore degli inflammasomi della NLRP3.
Generalmente indicato come “ormone dell’oscurità”, la capacità della melatonina di regolare le citochine sia pro che antinfiammatorie in diverse condizioni patofisiologiche è stata ampiamente studiata negli ultimi anni.
Il controllo delle tempeste di citochine è una delle maggiori sfide nel trattamento della sepsi [82]. L’inflammasoma NLRP3 ha un soprannome interessante di “Vaso di Pandora per le Sepsi” [83]. Eppure la natura offre tutte le soluzioni a difficili sfide per la salute.
Gli inflammasomi della NLRP3 sono un bersaglio diretto della melatonina. I modelli animali di sepsi hanno mostrato la capacità della melatonina di mantenere l’omeostasi mitocondriale, ridurre le specie reattive dell’ossigeno e ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie. La melatonina ha dimostrato di inibire gli inflammasomi NLRP3 nei topi con condizioni settiche del miocardio, trasformando una grave infiammazione miocardica in sintomi più lievi, prevenendo l’insufficienza cardiaca e migliorando significativamente i tassi di sopravvivenza dei topi settici [77, 78].
Un eccellente studio di Volt et al (2016) ha mostrato che basse dosi croniche di melatonina nei topi anziani potrebbero prevenire un aumento dell’infiammazione, ROS e alterazioni dei mitocondri che riflettono l’infiammazione [79, 80]. Volt et al. ha anche dimostrato che la somministrazione acuta di melatonina potrebbe contrastare le risposte infiammatorie gravi [81].
Non è quindi sorprendente scoprire che la melatonina è in grado di prevenire l’ARDS / ALI attraverso la soppressione degli inflammasomi della NLRP3.
Nei modelli di danno polmonare acuto da roditore (ALI), è stato scoperto che la melatonina riduce notevolmente il danno polmonare, e anche l’infiltrazione di macrofagi e neutrofili nei polmoni.
La melatonina ha protetto i topi da lesioni polmonari acute inibendo l’attivazione degli inflammasomi NLRP3 attraverso la soppressione del rilascio extracellulare di istoni e bloccando l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 indotta dall’istone [84].
Nei modelli di roditori della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), il trattamento combinato di melatonina e mitocondri ha attenuato significativamente la progressione dell’ARDDS [85].
La melatonina protegge le lesioni polmonari dagli interventi di ventilazione meccanica
I pazienti COVID-19 con ARDS / ALI spesso richiedono intubazione con ventilazione meccanica. Sebbene l’intervento possa aiutare i pazienti, in molti casi, i pazienti sviluppano lesioni polmonari indotte dal ventilatore a seguito della ventilazione meccanica [86]. In particolare, elevate pressioni di ventilazione e elevati volumi di marea necessari per mantenere una corretta ossigenazione ed eliminazione di CO2 possono causare danni ai polmoni e compromettere lo scambio di gas.
Uno studio pubblicato il 6 marzo 2020 da Geng-Chin Wu et al. ha dimostrato che aumentando la melatonina con l’uso di un agonista del recettore della melatonina, gli effetti dannosi della lesione polmonare indotta dal ventilatore potrebbero essere prevenuti nei modelli di roditori [87].
Il pieno potenziale terapeutico della melatonina nella sua capacità di modulare il sistema immunitario, in particolare la funzione critica di sopprimere le tempeste di citochine per prevenire la progressione della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e l’insufficienza respiratoria nei pazienti infetti è stata chiaramente dimostrata in uno studio di Huang et al. (2019).
Huang et al. hanno infettato dei roditori con il virus dell’influenza A H1N1 altamente letale e infettivo. Il co-trattamento di questi roditori infetti con melatonina e un farmaco antivirale ha aumentato significativamente i loro tassi di sopravvivenza rispetto ai topi trattati solo con antivirali [88]!
Non c’è da meravigliarsi che nessuna delle madri incinte infettate dal COVID-19 ricoverato all’ospedale Zhongnan dell’Università di Wuhan, Wuhan, Cina, abbia sviluppato una grave polmonite o sia morta; né i loro bambini sono stati infettati da COVID-19 [89]. Perché?
La secrezione di melatonina nel terzo trimestre di gravidanza è più che raddoppiata rispetto al primo trimestre.
[Fonte: Voiculescu SE, Zygouropoulos N, Zahiu CD, Zagrean AM. Role of melatonin in embryo fetal development. J Med Life. 2014;7(4):488–492.]
Tuttavia, se hai notato nella tabella precedente che mostra i livelli di melatonina durante varie età, noterai che i bambini di età inferiore ai tre mesi hanno pochissima melatonina [76]. Tuttavia, studi provenienti dalla Cina hanno dimostrato che i bambini di età inferiore a un anno che erano stati infettati da COVID-19 non presentavano sintomi gravi [90]. Perché?
L’ossido nitrico e l’acido ascorbico inibiscono gli inflammasomi NLRP3
L’ossido nitrico prodotto nei passaggi nasali fa probabilmente parte del sistema di difesa contro le infezioni batteriche e virali [91]. È stato scoperto che i neonati hanno un livello estremamente elevato di ossido nitrico nei loro seni paranasali appena sviluppati. I livelli di ossido nitrico nei passaggi nasali dei neonati corrispondevano a quelli riscontrati negli adulti [92].
Nei modelli di sepsi di roditori, è stato dimostrato che l’ossido nitrico inibisce l’attivazione di NLRP3 [93]. L’acido ascorbico, oltre a supportare la produzione di ossido nitrico [97], può agire su più livelli, riducendo lo stress ossidativo, regolando la segnalazione dell’ipossia, il potenziale della membrana mitocondriale, l’espressione della furina e la modulazione delle difese immunitarie per arginare la progressione delle tempeste di citochine [ 94, 95, 96].
L’acido ascorbico può inibire, a seconda della dose, gli inflammasomi NLRP3 sia in vitro che in vivo, diminuendo la secrezione di IL-1β, senza indurre effetti citotossici né morte cellulare [98].
Pertanto, l’uso combinato di melatonina e acido ascorbico può rivelarsi più efficace nel trattamento per i pazienti con COVID-19, in particolare quelli con comorbidità cardiovascolare e ipertensione.
ACE Inhibitors & COVID-19 – The Connection to CVD, Hypertension & Diabetes
I complessi multiproteici degli inflammasomi formati nei macrofagi aggravano l’infiammazione sistemica polmonare. Recentemente è stato dimostrato che la melatonina riduce la secrezione di IL-1β e attenua i disturbi vascolari associati all’inflammasoma migliorando la perdita endoteliale e sopprimendo gli inflammasomi NLRP3 [99]. I pazienti con condizioni CVD sottostanti possono trarre grandi benefici dall’uso della melatonina nel trattamento di COVID-19.
Il selenio è un potente spazzino di radicali liberi. Si ritiene che il selenio sia efficace contro virus come Ebola, HIV e virus dell’influenza A [47, 48]. Tuttavia, il selenio è anche un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) [49]. Ai pazienti che soffrono di malattie cardiovascolari, ipertensione e diabete vengono spesso prescritti farmaci che inibiscono l’ACE.
L’uso del selenio durante le infezioni COVID-19 pertanto può essere problematico. Gli ACE-inibitori effettivamente AUMENTANO l’espressione di ACE2 e SARS-CoV-2 infetta le cellule ospiti attraverso il legame con i recettori ACE2 [50]. I recettori ACE2 si trovano su cellule epiteliali polmonari, intestini, reni e vasi sanguigni. Pertanto, l’uso di ACE-inibitori attraverso farmaci o integratori rischia di elevare l’infezione da COVID-19 e di sviluppare complicanze gravi o addirittura fatali [51].
Effetti a lungo termine delle infezioni COVID-19 – La connessione ACE2
È vero che la maggior parte delle persone guarirà dalle infezioni COVID-19. Tuttavia, poiché SARS-CoV-2 si lega ad ACE2, dobbiamo scoprire se ci sono effetti a lungo termine di COVID-19. Il modo in cui SARS-CoV-2 infetta le cellule ospiti legandosi ai recettori ACE2 rende questo coronavirus particolarmente pericoloso per i pazienti con patologie cardiovascolari sottostanti, aumentando il rischio di morte [52]. Non è irragionevole supporre che a lungo termine possano esserci danni sostanziali al sistema cardiovascolare a seguito di infezioni COVID-19.
Dai rapporti presi dalla National Health Commission of China (NHC), alcuni pazienti inizialmente sono andati dal medico a causa di sintomi cardiovascolari, come palpitazioni cardiache e senso di costrizione toracica, piuttosto che difficoltà respiratorie, febbre e tosse. Questi pazienti sono stati successivamente diagnosticati con COVID-19. I dati NIH hanno anche mostrato che l’11,8% dei pazienti deceduti per COVID-19 SENZA CVD sottostante mostra DANNI AL CUORE SOSTANZIALI, con arresto cardiaco durante il ricovero [53].
Il legame di SARS-CoV-2 con ACE2 espone i pazienti con CVD a un rischio maggiore di polmonite e aumento della gravità dei sintomi. I rapporti hanno mostrato che in Cina, tra i pazienti con COVID-19 con sintomi gravi, il 58% aveva ipertensione, il 25% aveva malattie cardiache e il 44% aveva aritmie [55]. I dati sulla mortalità rilasciati dal NHC cinese hanno mostrato che il 35% dei pazienti deceduti per infezione da SARS-CoV-2 aveva una storia di ipertensione, mentre il 17% aveva una storia di malattia coronarica [56].
Gli inflammasomi NLRP3 sono anche uno dei motivi principali per cui COVID-19 causa complicanze cardiovascolari. L’aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie interleuchina-1β e interleuchina-18 dall’attivazione degli inflammasomi può indurre una cascata di trasduzione del segnale di forti risposte immunitarie che accelera la progressione della malattia nella CVD.
Gli inflammasomi sono ora definitivamente associati alla progressione dell’aterosclerosi, dell’infarto del miocardio e dell’insufficienza cardiaca [70].
Ancora più inquietante è un sondaggio di follow-up di 12 anni su 25 pazienti che si sono ripresi dall’infezione da SARS-CoV dal 2003 [54].
Il 68% presentava iperlipidemia, il 44% presentava anomalie del sistema cardiovascolare e il 60% presentava disturbi del metabolismo del glucosio.
Rispetto agli individui senza una storia di infezione da SARS, i pazienti che si sono ripresi da SARS-CoV hanno mostrato una significativa disregolazione del metabolismo lipidico [54].
Ora è chiarissimo il motivo per cui autorità ed esperti medici, scienziati di tutto il mondo sono profondamente preoccupati per la diffusione di COVID-19. SARS-CoV-2 è un coronavirus che utilizza gli stessi meccanismi mortali di SARS-CoV per attivare inflammasomi NLRP3 per avviare tempeste di citochine che possono causare sindrome da distress respiratorio acuto fatale e danno polmonare acuto (ARDS / ALI).
Il SARS-CoV-2 può anche essere 1000 volte più infettivo e virulento del SAR-CoV a causa del sito di scissione della furina [57], che sostanzialmente consente a questo coronavirus di essere attivato ovunque nei tessuti e negli organi ospiti.
L’attivazione di SARS-CoV-2 consente di legarsi efficacemente all’ACE2, causando più danni e distruzione nel sistema cardiovascolare vitale e altri percorsi critici che coinvolgono l’enzima di conversione dell’angiotensina 2.
Un aspetto importante che non è stato chiarito è l’importanza dell’ACE2 nella progressione dell’ARDS. La melatonina, l’ossido nitrico e l’acido ascorbico (vitamina C) sono tutti indissolubilmente intrecciati e profondamente coinvolti con l’ACE2. La melatonina, l’ossido nitrico e l’acido ascorbico possono ridurre la virulenza del COVID-19 inibendo gli inflammasomi NLRP3 per fermare il perpetuarsi delle tempeste di citochine. I loro ruoli critici nelle reazioni biochimiche e nei percorsi biologici che coinvolgono ACE2 devono essere esplorati a fondo come parte della nostra lotta contro COVID-19. ……… ..
Continua …
Come parte del mio contributo a sostegno della dedizione e degli sforzi altruistici intrapresi da uomini e donne in tutto il mondo nella battaglia contro COVID-19, vi offro umilmente la seguente Appendice:
Integrazione con melatonina e acido ascorbico per COVID-19 – Una guida semplice
NOTA DELL’EDITORE: Cara amico e cara amica, se sei arrivato/a a leggere l’articolo fino a questo punto, avrei capito certamente il grande sforzo che l’ autrice ha fatto per scrivere questo che è una vera e propria ricerca indipendente e che, al momento, nella versione originale ha avuto oltre 20.000 letture in appena 24 ore. Pertanto ti chiedo un piccolo sacrificio economico per aprire la guida e poterla leggere. Altrimenti puoi accedere all’articolo originale e leggerla gratuitamente. Sappi che le spese sono ENORMI e che il blog prima o poi potrebbe chiudere o non poter dare più informazioni pubbliche di questa portata.
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Angelo Rossiello
FONTE
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